去氢骆驼蓬碱衍生物DH-004在不同介质中平衡溶解度、油水分配系数及解离常数的测定

作者：茹则妮萨·阿卜杜拉; 高惠静; 衣来努尔·吐依哄; 冉鑫; 高旖; 陈蓓^*; 王建华^*

来源：中国新药杂志, 2020, 29(14): 1660-1665.

• DH-004
• 平衡溶解度
• 表观油水分配系数
• 高效液相色谱法
• 解离常数

目的:测定DH-004在不同溶剂中的平衡溶解度、表观油水分配系数(lgP)和解离常数(pKa),为药物的生物药剂学分类系统(BCS)分类及体内吸收剂型设计提供依据。方法:采用高效液相色谱法(highperformance liquid chromatography,HPLC)测定DH-004在不同溶剂和表面活性剂溶液中的浓度,采用摇瓶法测定DH-004在正辛醇-水/缓冲盐中油水分配系数,用紫外分光光度法测定pKa。结果:37℃时DH-004在水中的平衡溶解度为18. 42 mg·mL-1,在有机溶剂中的溶解度顺序为正丁醇>丙酮>乙醇>甲醇>三氯甲烷>乙酸乙酯;在pH 1. 2和4. 5缓冲液中的平衡溶解度较水中有明显增加,pH 2. 5,5. 0和6. 8范围内平衡溶解度较水中降低,pH 5. 8和7. 0条件下平衡溶解度与水中相当,pH 7. 8不能检测出吸收峰。质量浓度0.1 g·mL-1的聚乙二醇4000(PEG4000)和泊洛沙姆188(Poloxamer188)有较强的增溶效果。DH-004表观正辛醇/水分配系数为11. 6(lgP=1. 06);在pH 1. 2～7. 8的介质中,pH 7. 8的磷酸盐缓冲液中表观油水分配系数最大为20. 24(lgP=1. 31),pH 7. 0时其油水分配系数与在水中相当,pH为2. 5,4. 5,5. 0,5. 8和6. 8条件下lgP无明显变化。DH-004解离常数pKa为7. 08。结论:DH-004为低溶解性,渗透性较好的药物,其主要口服吸收部位可能在小肠,且pH能影响平衡溶解度和表观油水分配系数,本研究可以佐证其属于生物药剂学分类系统中的Ⅱ类药物,为DH-004的开发利用提供了相应的实验依据。

• 出版日期2020
• 单位新疆医科大学第一附属医院; 新疆医科大学