埃克替尼临床获益的晚期NSCLC患者的临床特征分析

作者：唐晓楠

来源：硕士, 大连医科大学, 2018.

• 非小细胞肺癌
• 表皮生长因子受体
• 埃克替尼
• 临床获益

背景与目的:肺癌是我国目前发病率及死亡率最高的恶性肿瘤,大约有超过70%的患者在初诊时即处于ⅢB或Ⅳ期。由于该类患者已失去手术机会,其治疗方案主要为以化疗为主的综合治疗。近十年的研究表明,对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者,一线应用厄洛替尼、吉非替尼或埃克替尼这类表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）可以得到可观的疗效。然而,此类患者在疾病缓解后近1年内均不可避免的发生获得性耐药,临床中不同患者个体耐药后的表现不尽相同,且目前基因检测由于地域、经济、个人意愿等原因尚不能全面普及,在实际临床中未行基因检测的患者占比较多,因此,在不具备检测条件的情况下,临床医生有必要根据临床特征来预判。本研究旨在选取埃克替尼临床获益的患者人群,分析该类人群的临床特征是否与EGFR突变状态、突变类型及埃克替尼的疗效具有相关性,帮助临床医生在制定治疗计划前对可能出现的情况进行预判,从而更有针对性的把控整个治疗过程。方法:本研究回顾性收集了大连医科大学附属第二医院医院2014年05月01日-2017年06月31日收治的经埃克替尼治疗并且临床受益于埃克替尼单药的晚期NSCLC患者,共105例。所有患者均经过组织学、细胞学或影像学临床诊断为IIIB或IV期NSCLC。一线、二线及以上使用埃克替尼治疗。主要评价的临床指标有患者的EGFR表达类型、性别、吸烟史、肿瘤组织学类型、治疗分线、耐药后临床表现、新发转移部位等;主要疗效观察指标为:疾病进展时间（time to progression,TTP）和进展后存活时间（post progression survival,PPS）。疗效评价采用实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,RECIST1.1）。通过查看原始病历、电话沟通等的方式获得以上临床资料,随访截止时间为2017年12月31日。临床数据采用SPSS 24.0软件行统计分析。组间差异采用X2检验或者Fisher精确检验;TTP及PPS的生存分析采用Kaplan-Meier法联合log-rank test检验,分析单因素对以上两者的影响;cox回归方法探究多因素对上述两者的影响。P<0.05提示差异存在统计学意义。结果:1、吸烟史在EGFR野生型、EGFR突变型、EGFR突变状态未知分组中存在统计学差异（P=0.002）。而性别、年龄、组织学类型、疾病分期、应用埃克替尼前远处转移至肺、骨、脑、胸膜、肝脏、淋巴结处及治疗时机均无统计学差异（P>0.05）。2、在EGFR突变阳性的人群中,相比于19外显子缺失的患者,在应用埃克替尼治疗前更容易在21外显子L858R突变的人群中发现骨转移（P=0.041）。3、TTP的单因素生存分析显示:所有患者的中位TTP为9.00个月（95%CI:7.75-10.26）。相比于男性、吸烟者、非腺癌组,中位疾病进展时间方面,女性、不吸烟者、腺癌组的有所延长,但此差别无统计学意义（P>0.05）。同时,PS评分、EGFR突变状态、治疗时机及用药前存在骨、脑、胸膜、肝脏、淋巴结处转移均不是影响TTP的因素（P>0.05）。4、TTP的单因素生存分析显示:IIIB期的患者的中位TTP为11.00个月（95%CI:8.01-13.99）,IV期患者的中位TTP为9.00个月（95%CI:7.32-13.68）,两者具有统计学差异（P=0.049）。应用埃克替尼前无肺内转移的患者的TTP为10.00个月（95%CI:7.13-12.87）,而用药前存在肺内转移的者中位TTP为8.00个月（95%CI:6.15-9.85）,两者具有统计学差异（P=0.024）。5、TTP的COX回归多因素生存分析显示:应用埃克替尼前存在肺内转移是影响TTP的独立因素（P=0.040）。6、在埃克替尼获得性耐药的人群中,EGFR野生型相比于EGFR突变型、EGFR突变状态未知型在症状恶化时表现为咳嗽加重或出现肺内病变进展的所占比更高,两者之间具有统计学差异（P=0.004）。7、在埃克替尼获得性耐药的人群中,疾病进展后出现新发转移灶的患者相比于无新发转移灶的患者更易出现症状恶化,具有统计学差异（P<0.001）。8、相比于19外显子缺失的患者,在应用埃克替尼获得性耐药后更容易在21外显子L858R突变的人群中出现新发的转移灶（P=0.018）。9、PPS的单因素生存分析显示:所有埃克替尼获得性耐药的患者的中位PPS为7.00个月（95%CI:5.36-8.64）。性别、年龄、吸烟史、疾病分期、EGFR突变状态、治疗时机、新发有肺、骨、胸膜、淋巴结处转移均对PPS无生存影响（P>0.05）。10、PPS的单因素生存分析显示:PS评分为0-1分者中位PPS对比PS评分为≥2分者具有统计学差异（9.00个月vs3.00个月,P=0.001）;腺癌患者中位PPS对比非腺癌者具有统计学差异（8.00个月vs4.00个月,P=0.036）;疾病进展后症状无恶化者中位PPS为对比有症状恶化者具有统计学差异（18.00个月vs7.00个月,P=0.024）;疾病进展后无新发脑转移者中位PPS对比有新发脑转移者具有统计学差异（8.00个月vs4.00个月,P=0.037）;埃克替尼获得性耐药后行BSC的中位PPS为2.00个月（95%CI:0.78-3.22）,较应用EGFR-TKI及化疗组明显缩短（P<0.001）。11、PPS的COX回归多因素生存分析显示:PS评分≥2分（P=0.004）、症状有恶化（P=0.015）、获得性耐药后行最佳支持治疗（P<0.001）为影响PPS的独立因素。结论:1、埃克替尼耐药后,更易出现肺内病变进展及咳嗽加重的患者,提示可能为EGFR野生型人群。2、有骨转移,且埃克替尼耐药后更易出现新发转移灶的患者,提示可能为L858R突变的人群。3、初治时无肺内转移、疾病分期早的患者应用埃克替尼疗效好。其中初治时无肺内转移的患者的TTP显著延长。4、PS评分≥2、非腺癌、耐药后症状恶化、有新发脑转移及耐药后仅行BSC的患者疾病进展后生存时间短。其中PS评分≥2、症状有恶化及耐药后仅行BSC可显著缩短患者PPS。

• 出版日期2018
• 单位大连医科大学