可以诱导PPARγ相加效应的变构热区的识别（英文）

作者：冯丽; 陆绍永; 郑振; 陈颖毅; 赵圆圆; 宋堃; 薛红娟; 金利华; 李勇; 黄诚; 李医明^*; **^*

来源：Science Bulletin, 2021, 66(15): 1559-1570.

• Allosteric hotspot
• Additive activation
• Cobinding
• Combination therapy
• Side effects
• PPARγ

PPARγ激动剂-噻唑烷二酮类药物(thiazolidinedione, TZD)为治疗2型糖尿病的胰岛素增敏剂.尽管TZD药物具有强有效的药理活性,但其日益凸显的毒副作用已经被证实与常规使用剂量成正相关.目前为止,尚无一种有效的方式可以平衡TZD药物的药理活性和毒副作用.本研究发现补骨脂二氢黄酮甲醚(BVC)可以通过触发PPARγ的全新变构位点,来累积放大RSG的抗糖尿病活性,同时缓解其毒副作用的发生. BVC可协同增强TZD对PPARγ转录活性的激动作用,进而相加诱导低剂量RSG的胰岛素增敏性,同时缓解RSG单独用药时造成的体重增加和肝肾毒性副作用. BVC与RSG可同时结合在PPARγY型空腔中,其中BVC占据TZD右上方由螺旋-H3、螺旋H5、β折叠-3以及Loop 7构成的口袋.位于螺旋H5上的Met329和Ser332周围的变构热区介导了BVC触发的相加效应.基于该变构热区,本文筛选了一系列新型的变构激动剂,而且其同时具备与TZD的相加效应.这些工作揭示了选择性变构调控PPARγ的新方向,可望为2型糖尿病的治疗方式提供一种新思路.

• 出版日期2021
• 单位细胞应激生物学国家重点实验室; 上海中医药大学; 上海交通大学; 癌基因与相关基因国家重点实验室; 厦门大学; 郑州大学