抗抑郁候选新药SIPI6116手性异构体的合成及大鼠体内药动学研究

作者：王慧莹; 贾萌; 周爱南^*; 李建其^*

来源：中国药物化学杂志, 2023, 33(08): 561-569.

DOI：10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2023.08.001

• 再摄取抑制作用
• 手性拆分
• 药动学
• 手性异构体

目的 设计合成对5-HT/NE/DA再摄取有抑制作用的抗抑郁候选化合物SIPI6116的两个手性异构体，并对SIPI6116、(+)-SIPI6116和(-)-SIPI6116在大鼠体内的药动学特征进行研究。方法 以邻二氯苯(1)和3-氯丙酰氯(2)为原料，经Friedel-Crafts酰基化反应得到3-氯-1-(3,4-二氯苯基)-1-丙酮(3),3与二甲胺盐酸盐经取代反应得到1-(3,4-二氯苯基)-3-二甲氨基-1-丙酮(4),4经硼氢化钠还原得到1-(3,4-二氯苯基)-3-二甲氨基-1-丙醇(5),5经手性拆分后与对甲苯磺酰氯、吗啉采用“一锅法”制得(+)-SIPI6116和(-)-SIPI6116。采用高效液相-串联质谱(LC-MS/MS)测定大鼠血浆和脑组织中SIPI6116消旋体及其两个手性异构体的浓度，并考察其在大鼠体内的药动学特征以及在体内是否发生构型转化。结果与结论合成并考察了SIPI6116及其两个手性异构体在大鼠体内的药动学特征，结果显示(-)-SIPI6116的药动学数据更理想，且两个光学异构体在体内未发生构型转化，研究结果为(-)-SIPI6116的后续开发提供了依据。

• 出版日期2023
• 单位上海医药工业研究院; 中国科学院上海药物研究所; 化学化工学院; 中国医药工业研究总院; 上海工程技术大学