成骨不全胎儿2例的 COL1A1与 COL1A2基因变异分析

作者：张亚宁; 吴昕悦; 刘巧云; 闫晓娜; 刘慧泽; 丰岱荣^*

来源：中华医学遗传学杂志, 2023, 40(07).

• 成骨不全
• COL1A1基因
• COL1A2基因
• 全外显子组测序
• mRNA剪接异常
• 胎儿

目的探讨2例成骨不全症(OI)胎儿的临床表型及遗传学特征, 明确致病原因。方法收集分别在2021年6月11日和2021年10月16日就诊于潍坊医学院附属医院的2例中孕期超声诊断疑似OI胎儿的临床资料信息。采集孕妇羊水及胎儿父母、亲属外周血样品提取基因组DNA, 对2例胎儿进行全外显子组测序(WES), 对候选变异进行Sanger家系验证。针对可能影响pre-mRNA剪接的变异, 利用minigene体外分析变异位点附近外显子的剪接方式, 对变异的致病性进行判定。结果胎儿1在胎龄17+6周超声显示双侧肱骨和股骨发育落后2周余, 四肢长骨多发骨折、成角畸形。胎儿2在胎龄23周超声显示双侧肱骨和股骨发育分别落后1+周和4周, 双侧股骨和胫腓骨弯曲。WES结果显示胎儿1的COL1A1基因第49外显子存在c.39493950insGGCATGT(p.N1317Rfs*114)杂合变异, 该变异导致翻译提前终止, 胎儿父母外周血中未检出该变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)变异评级指南, c.39493950insGGCATGT变异评级为致病性变异(PVS1+PS2+PM2Supporting)。胎儿2的COL1A2基因第26内含子中存在父源的c.1557+3A>G杂合变异, 剪接报告基因分析提示该变异使COL1A2基因pre-mRNA第26外显子发生跳跃, 导致mRNA转录本第1 504～1 557位编码序列整码缺失及其编码蛋白第502～519位氨基酸缺失, 根据ACMG变异评级指南, c.1557+3A>G杂合变异评级为致病性变异(PS3+PM1+PM2Supporting+PP3+PP5)。结论 COL1A1基因c.39493950insGGCATGT变异、COL1A2基因c.1557+3A>G变异分别可能为2例OI胎儿的遗传学原因。COL1A1基因c.39493950insGGCATGT的发现丰富了成骨不全致病基因变异谱。

• 出版日期2023
• 单位潍坊医学院附属医院