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摘要
天然产物一直是生物活性分子特别是药物的重要来源。天然产物往往与生物大分子之间存在着密切而复杂的相互作用关系,从而表现出调控生命过程的宏观功能。然而,多数活性天然产物在自然界的含量有限,其作用靶点和作用机制尚未清楚,成为研究未知生命过程和疾病发生发展机制以及开发相应药物的重要瓶颈。进行天然产物结构—靶点—机制的全方位的化学生物学研究,将为阐明生命过程的分子机制提供理论基础,为寻找治疗方案和新药靶点提供可行思路,从而为服务人类健康事业、生物医学产业和科学技术自身发展等方面的国家重大需求做出贡献。该研究围绕天然产物的化学结构如何关联其作用靶点从而调控生命过程这一关键科学问题,针对以下几个活性天然产物开展合成—靶点—机制的研究:(1)肿瘤细胞迁移抑制剂fusarisetin A。癌转移是导致癌症病人死亡的主要原因。从分子层面上,癌转移依赖于肿瘤细胞迁移和入侵的发生。天然产物fusarisetin A具有较强的肿瘤细胞迁移和入侵抑制作用,但对细胞增殖和细胞本身没有明显毒性。该化合物靶点未知,天然来源稀少,对其作用靶点和机制的研究将为理解肿瘤细胞迁移这一重要生命过程提供有效的途径。(2)抗耐药性抗菌药物达托霉素。达托霉素是过去10年中获批上市且尚未产生耐药性的极少数抗菌药物之一,可能通过细胞膜的破坏作用,或通过抑制Yyc FG介导的信号转导,或抑制细菌细胞壁肽聚糖的生物合成等产生抗菌活性。这些独特的作用方式预示了新型靶点的存在。在当前抗生素过度使用的背景下,将为新型抗生素的创制提供机遇。(3)新型免疫抑制剂sanglifehrin A(SFA)。免疫抑制剂SFA能够有效地抑制白细胞介素2依赖的T细胞增殖和有丝分裂原激活的B细胞增殖。它能够与亲环蛋白结合,并且同时作用于另一未知的靶点蛋白从而产生活性,但与目前广泛使用的免疫抑制剂Cs A、FK506、rapamycin等有着完全不同的作用途径,对其靶点和机制的阐明对理解免疫过程的分子机理具有重要科学意义。具体包括以下几方面研究内容:(1)以上天然产物及其类似物的功能性和多样性导向的化学合成。(2)以上天然产物在生物体系中准确、全面的靶点识别。(3)以上天然产物与生物靶点在原子水平上的结合方式及其作用机制。
- 出版日期2016
- 单位香港大学深圳研究院; 中国科学院上海有机化学研究所
