新型环化小檗碱衍生物的设计合成及抗MRSA活性研究

作者：范田运; 胡欣欣; 汪燕翔; 唐胜; 游雪甫; 宋丹青

来源：药学学报, 2018, 53(06): 887-894.

DOI：10.16438/j.0513-4870.2018-0141

• 环化小檗碱
• 白屈菜红碱
• 抗菌活性
• MRSA
• 耐药
• 构效关系

本研究组前期工作中首次发现全新结构骨架9-乙酰氧基环化小檗碱(1)具有独特的抗对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)/耐甲氧西林金黄色葡萄球菌活性(MRSA),MIC为116μg·m L-1。本研究以1为先导物,以抗菌活性为导向,针对分子中多个结构片段设计合成了14个不同类型的环化小檗碱(CBBR)衍生物,包括小檗碱与白屈菜红碱衍生物。构效关系分析表明:(1)E环为活性必需片段;(2)移除B环后,抗MRSA活性有所降低,但对VRE活性提高;(3)9-位引入适当的刚性基团有利于活性提高。其中,化合物9a对标准与临床分离的MSSA/MRSA菌株的活性明显优于先导物1,MIC值介于0.51μg·m L-1之间,提示其作用机制可能与临床抗菌药不同。另外,9a的体外药代稳定性优于先导物1,值得进一步研究。研究结果为此类化合物发展成一类新型抗MRSA候选物提供了关键的科学数据。

• 出版日期2018
• 单位中国医学科学院医药生物技术研究所