抗癫痫新药氯桂丁胺与药物代谢酶CYP450的相互作用

作者：王昕; 程海旭; 丁宇; 李强; 王淑梅; 李璞; 逯颖媛; 楼雅卿; 章国良

来源：中国药理学与毒理学杂志, 2016, 30(10): 1042.

• 氯桂丁胺
• CYP450
• 肝微粒体
• 药物-药物相互作用

目的研究新型桂皮酰胺类抗癫痫化合物氯桂丁胺体内代谢的CYP450同工酶亚型及其对6种主要CYP450同工酶活性的影响。方法超高速离心法制备大鼠肝微粒体,高效液相色谱法定量分析氯桂丁胺原型药、代谢物、6种CYP450同工酶探针药(CYP1A2/非那西汀、CYP2E1/氯唑沙宗、CYP3A/硝苯地平、CYP2C9/甲苯磺丁脲、CYP2C19/S-美芬妥英、CYP2D6/右美沙芬)代谢物,在大鼠肝微粒体、6种重组人源CYP450同工酶孵育模型中浓度的变化。结果 6种重组人源CYP450同工酶分别与氯桂丁胺共孵育,以及6种特异性CYP450同工酶抑制剂(α-奈黄酮/CYP1A2、磺胺苯吡唑/CYP2C9、奥美拉唑/CYP2C19、奎尼丁/CYP2D6、二乙基二硫氨甲酸/CYP2E1、酮康唑/CYP3A)分别与氯桂丁胺及大鼠肝微粒体共孵育结果显示,参与氯桂丁胺生物转化的主要代谢酶亚型包括代谢物M1(CYP2D6),M2(CYP1A2),M3(CYP2C19和CYP3A4)。氯桂丁胺在0.1~16μg·m L-1浓度范围内对CYP1A2,CYP2E1和CYP3A酶活性无显著性影响。在2~16μg·m L-1浓度范围内显著性抑制CYP2C9酶活性(抑制率60.45%~97.64%)、CYP2C19酶活性(抑制率50.44%~77.44%)、CYP2D6酶活性(抑制率35.92%~71.43%)。结论本研究结果提示氯桂丁胺可经多酶代谢,其自身的代谢清除可能不易受单一CYP450亚型遗传因素所干扰,但由于其抑制CYP2C9,CYP2C19及CYP3A的活性,如与相应底物类药物合用时应注意药物-药物间相互作用。

• 出版日期2016
• 单位北京大学; 基础医学院