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摘要
新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。Venetoclax是全球第一个针对蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂,屡改靶标和先导物,甚至在确定了候选物乃至进入临床试验后仍更换作用靶标和候选物,研发历程20年,彰显出首创性药物的风险与艰辛,也说明确证靶标贯穿于研发的全过程,风险贯穿始终。Venetoclax的研发包含了多种技术的综合运用,用SAR by NMR方法和片段连接策略构建苗头化合物,在由苗头过渡到先导物、优化活性、提高选择性、消除脱靶作用等过程中,NMR二维核磁和X-射线衍射分析微观结构起到指导作用,构效关系则是验证与反馈的重要手段。此外,作为口服药物venetoclax的结构和物化性质几乎完全突破了类药5规则,因为指望相对分子质量在500以下的小分子阻断两个蛋白的结合是难以实现的。创新不能墨守成规。
- 出版日期2018
- 单位中国医学科学院; 北京协和医学院; 药物研究所
