阿霉素通过激活Notch信号通路促进骨肉瘤细胞干性特性

作者：余铃; 高天; 张政佩; 陶春杰; 郭卫春; 方志伟; 樊征夫

来源：中国肿瘤临床, 2017, 44(11): 527-531.

DOI：10.3969/j.issn.1000-8179.2017.11.268

• 阿霉素
• 骨肉瘤
• Notch信号通路
• 肿瘤干细胞

目的:骨肉瘤干细胞具有化疗耐药性。本文拟探讨耐阿霉素细胞干细胞样特性的改变,以及Notch通路在其中的调控作用。方法:采用2μM的阿霉素处理骨肉瘤细胞143B 24 h,去药继续培养5 d,检测干细胞样特性的改变,包括形态学的改变、Stro-1~+/CD117~+双阳性细胞比例、干细胞相关基因表达、悬浮成球的能力、EMT特性。qPCR及Western blot检测Notch通路受体及靶基因表达情况。利用Notch抑制剂DAPT预处理,检测其对耐阿霉素骨肉瘤细胞的干细胞样特性的影响。构建裸鼠移植瘤模型,检测Notch抑制剂对体内成瘤的影响。结果:耐阿霉素骨肉瘤细胞中Stro-1~+/CD117~+比例增高,干细胞相关基因Oct4、Sox2表达量增加,悬浮成球能力增强,EMT特性上调。q PCR及Western blot结果显示阿霉素耐药的骨肉瘤细胞中Notch受体胞内段NICD1及靶基因Hes1、Hey1等表达量上调。Notch信号抑制剂能够增强骨肉瘤对阿霉素的化疗敏感性,抑制体外阿霉素对骨肉瘤干细胞的富集作用。动物实验表明,Notch抑制剂DAPT能够抑制体内成瘤。结论:阿霉素能够富集骨肉瘤干细胞,Notch信号通路参与其中调控机制,抑制Notch通路能够靶向杀伤骨肉瘤细胞,增加化疗药物敏感性。

• 出版日期2017
• 单位武汉大学人民医院; 北京市肿瘤防治研究所; 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室