Acalabrutinib的合成工艺初探

作者：高天奇; 李丽川; 刘凤兮

来源：中国处方药, 2017, 15(02): 38-40.

• Acalabrutinib
• BTK抑制剂
• 合成方法

目的对Acalabrutinib合成工艺进行探究。方法以2-氯-3-氰基吡嗪（Ⅸ）为起始原料,通过硼氢化钠还原得到3-氯吡嗪-2-甲胺盐酸盐（Ⅷ）,再以Ⅷ和Z-L-脯氨酸发生酰化反应得到（S）-苄基-2-（3-氯吡啶-2-甲基氨基甲酰基）吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（Ⅶ）,然后将（Ⅶ）通过环化得到（S）-苄基-2-（8-氯咪唑[1,5-a]吡啶）吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（Ⅵ）,通过溴代Ⅵ生成（S）-苄基-2-（1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶）吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（Ⅴ）。将Ⅴ上的氯原子取代为氨基生成（S）-苄基-2-（1-氨基-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶）吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（Ⅳ）,再用Ⅳ与4-（吡啶-2-基）甲酰氨苯基硼酸反应得到（S）-苄基-2-（8-氨基-1-（4-（吡啶-2-基氨基甲酰基）苯基）咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基）吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（Ⅲ）,（Ⅲ）发生酰基水解反应得到（S）-4-（8-氨基-3-（吡咯烷-2-基）咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基）-N-（吡啶-2-基）苯甲酰胺（Ⅱ）,最后用（Ⅱ）与2-丁炔酸发生酰化反应得到Acalabrutinib1（Ⅰ）。结果与结论最终得到目标产物Acalabrutinib,总产率为2.25%

• 出版日期2017
• 单位云南大学; 匹兹堡大学