齐墩果酸通过Nrf2抑制铁死亡并减轻重症急性胰腺炎大鼠肝损伤

作者：李建^*; 常东鸽; 霍刘斌; 程晓丹; 潘晓立; 吴慧丽

来源：中国病理生理杂志, 2022, 38(08): 1470-1477.

• 齐墩果酸
• 急性胰腺炎
• 肝损伤
• 铁死亡
• 核因子E2相关因子2

目的：基于核因子E2相关因子2(Nrf2)-抗铁死亡轴探讨齐墩果酸（OLA）对重症急性胰腺炎（SAP大鼠肝损伤的作用机制。方法：经逆行注射牛磺胆酸钠法构建SAP大鼠模型，大鼠被随机分为SAP组、OLA+SAP组、铁死亡抑制剂ferrostatin-1(FER1)+SAP组、OLA+Nrf2抑制剂brusatol(BRU)+SAP组和假手术（sham）组，每组8只。注射牛磺胆酸钠后0.5、3和6 h，依次给予相应药物或生理盐水灌胃及腹腔注射。HE和TUNEL染色分别观察胰腺和肝脏形态变化及肝细胞死亡情况；试剂盒检测血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆汁酸（TBA）、白蛋白（ALB）和淀粉酶（AMY）水平，肝组织丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）、4-羟基壬烯醛（4-HNE）和总谷胱甘肽（t-GSH）水平，以及肝组织中铁含量；Western blot检测肝组织中cleaved caspase-3及Nrf2-抗铁死亡轴相关蛋白水平。结果：造模后12 h，相较于sham组，SAP组胰腺和肝细胞肿胀变形，有较多炎性细胞，血清ALT、AST、TBA和AMY水平，肝组织cleaved caspase-3蛋白水平，细胞凋亡率，ROS、MDA和4-HNE水平，以及铁含量均显著增加（P<0.05），血清ALB水平，以及肝组织t-GSH、核Nrf2、总Nrf2、血红素加氧酶1(HO-1)、谷胱甘肽合成酶（GSS）、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)和铁死亡抑制蛋白1(FSP1)水平均显著降低（P<0.05）。OLA或FER1治疗后，胰腺和肝损伤明显缓解，血清ALT、AST、TBA和AMY水平，肝组织cleaved caspase-3蛋白水平，细胞凋亡率，ROS、MDA和4-HNE水平，以及铁含量均显著降低（P<0.05），血清ALB水平，以及肝组织t-GSH、核Nrf2、总Nrf2、HO-1、GSS、GPX4和FSP1水平均显著升高（P<0.05），而BRU能减弱OLA的上述作用。结论：铁死亡参与SAP大鼠肝损伤过程，OLA可通过激活Nrf2-抗铁死亡轴抵抗细胞铁死亡，从而减轻SAP大鼠肝损伤。

• 出版日期2022
• 单位郑州大学