摘要

本论文共分为六个部分,合成了一系列含有如羧酸酯基、羧酸硫酯基和酰胺基等多种吸电基团取代的1,3,5-三嗪;开发了利用2-氨基吲哚与1,3,5-三嗪的IDA反应快速合成3-aza-α-carboline的新方法,并在此基础上对Grossularine-1进行了全合成探索研究;初步探讨了应用Lewis acid催化3-氨基吲哚与1,3,5-三嗪的IDA反应制备嘧啶并环化合物,并在此基础上完成了Aza-eudistomin Y1的全合成。 首先分别对吲哚作为亲双烯体和1,3,5-三嗪作为亲双烯体参与的IDA反应进行了综述,并引出了本论文的研究内容和目的意义。 吲哚作为富电子的亲双烯体能与缺电子双烯体,如1,2,4,5-四嗪顺利发生IDA反应,而与1,2,4-三嗪或者1,2-哒嗪则反应困难,存在反应温度高,区域选择性不够好,副反应较多等特点。1,3,5-三嗪是一个活性较高的双烯体,能够与多种富电子亲双烯体,如烯胺、炔胺、脒以及五元芳香杂环如氨基吡唑、氨基咪唑、氨基吡咯、氨基噻吩、氨基呋喃等发生IDA反应。到目前为止还没有1,3,5-三嗪与吲哚的反应报道。因此,研究1,3,5-三嗪与氨基吲哚的IDA反应不仅能够扩展1,3,5-三嗪的应用,并且可以为快速合成carboline类似物或构建多环嘧啶并环化合物骨架提供有效的合成方法。 随后进行了三嗪部分的合成工作。由于1,3,5-三嗪参与的IDA反应主要研究范围集中在探索研究亲双烯体,而对双烯体本身研究较少,并且目前都局限于合成含有富电子取代基的1,3,5-三嗪,因此计划对含多种吸电基团取代的三嗪进行合成研究。最后,找到了一条具有普遍适用范围的1,3,5-三嗪合成方法,并利用该酰氯偶联的方法合成了带有如羧酸酯基、羧酸硫酯基以及酰胺基等多种吸电基团三嗪化合物。同时对其溶解性进行了初步估算,结果发现在测试的十个化合物中,1,3,5-三嗪-2,4,6-三羧酸乙硫酯的溶解性最好。最后,还对部分化合物的LUMO能进行了计算,发现在计算的八个化合物中,2,4,6-三氰基-1,3,5-三嗪能量最低。这为发展1,3,5-三嗪的IDA反应奠定了物质和理论基础。 接着进行的是2-氨基吲哚的IDA反应。α-carboiline是一类具有广泛生物活性的化合物,且目前的合成方法存在或者反应产率较低、或者原料不易得、或者反应条件苛刻、或者使用了昂贵的钯催化剂等缺点。在此基础上,首次发展了2-氨基吲哚与1,3,5-三嗪的新IDA反应,以高产率制备了3-aza-α-carbiline。该方法是一种新型的合成3-aza-α-carbiline的方法,完善了现有合成该骨架的方法。同时在文献报道的2-氨基吡咯IDA反应基础上,我们预测了2-氨基吲哚与1,3,5-三嗪的IDA反应产物的结构,并推测此反应经历的是串联反应机制,随后通过X-ray分析确定了最初的结构预测。此外,我们还以95%的选择性还原了双酯基IDA产物的C4位酯基,为IDA产物的进一步应用奠定基础。 作为上部分工作的后续,接下来主要对全合成Grossularine进行了研究探索。Grossularine是一类含有α-carboline的天然产物,具有抗肿瘤活性,目前的合成路线或者步骤长、需要使用贵金属催化剂,或者不适于制备类似物,因此仍有很大的改进空间。在第二章中,我们利用2-氨基吲哚与1,3,5-三嗪的新IDA反应合成了3-aza-α-carbiline。在此基础上,我们设想利用IDA产物3-aza-α-carbiline再发生一个IDA反应来构建Grossularine的四环母核结构,并从文献实验和理论上论证了反应的可行性。在尝试第二个IDA反应时,我们发现3-氮杂-α-咔啉并不与氨基咪唑发生反应。根据IDA反应特点,减少双烯体上的电子云密度能促进反应的进行,于是我们采取了如下措施:把3-氮杂-α-咔啉的两个酯基更换为更强吸电能力的氰基,以及在吲哚环上引入强吸电性的硝基,结果发现3-氮杂-α-咔啉仍然不与氨基咪唑发生任何反应。最后,我们使用了反应活性非常高的2-氨基吲哚作为亲双烯体,结果仍不发生反应,这说明3-氮杂-α-咔啉的反应活性比非并环的嘧啶环化合物活性低很多,推测原因可能跟电子因素有关。 我们又尝试了其它的方法来合成四环母核:用2-氨基吲哚与乙醛酸形成缺电子的2位N杂双烯体,然后与亲双烯5-氨基咪唑或者2-甲硫基5-氨基咪唑反应,结果仍然没有发现需要的IDA产物。上述两条路线失败后,未采用其它方法再进行合成尝试,至此全合成工作的探索暂时告一段落。 然后我们又进行了3-氨基吲哚的IDA反应。嘧啶并[5,4-b]吲哚类环化合物是一类具有广泛生物活性的化合物,因此我们计划应用3-氨基吲哚的IDA反应来合成该嘧啶并环化合物。由于难以获得纯净N1未保护的3-氨基吲哚盐酸盐,因此发现了利用BF3.Et2O催化Boc保护的氨基吲哚与2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪发生的串联Boc消除/IDA反应。反应以高产率得到了目标化合物,通过与2-氨基吲哚IDA产物的数据进行比较,确定化合物为1-aza-β-carboline。此后,又通过进一步考察反应发现了如下规律:(1)3-氨基吲哚与2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪的比例为1:2时能获得相对尽可能多的IDA产物;(2)BF3.Et2O对于IDA反应是必不可少的,且必须足量;(3)在相同的条件下3-氨基吲哚比2-氨基吲哚的反应活性高。有关该反应的进一步扩展将在以后继续开展。 最后,作为上一部分工作的延续,我们对天然产物类似物4-aza-eudistomin Y1进行全合成研究。 Eudistomin Y1是最近新发现β-carboline类天然产物,具有抗菌活性,对革兰阳性细菌有选择性的抑制作用,并且在100μM浓度下进行MTT检测时未发现有细胞毒作用,因此被认为可以用来作为发展抗革兰阳性细菌的先导化合物。我们计划对其类似物4-aza-eudistomin Y1进行全合成研究。在第五章和第三章中的反应基础上,我们选择N-Bn 3-氨基吲哚盐酸盐作为反应的起始原料,与2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪发生IDA反应,再经过选择性酯还原(通过核磁比较确定其区域选择性),脱除酯基,醇羟基氧化成醛,醛与格式试剂偶联成二级醇,二级醇氧化成酮等反应步骤获得了前体化合物N,O-dibenzyl-4-aza-eudistomin Y1,但是尝试多种方法脱除苄基保护基都未获成功。 于是,我们对前述路线进行了修改,以N1未保护的N-Boc 3-氨基吲哚作为反应的起始原料,在与2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪IDA反应后进行选择性酯还原得到还原产物。但是在脱除还原产物的酯基时,尝试了很多条件都没有成功,因此调整了反应路线,还原产物先氧化成酸并变成相应的酰氯,随后与苯酚偶联,但是在与苯酚发生Friedel-Craft反应时并没有得到目标产物,仅得到了成酯产物。于是我们再次调整了反应路线,选择了苯甲醚作为Friedel-Craft反应试剂,结果成功的获得了前体化合物O-methyl-3-ethoxycarbonyl- 4-aza-eudistomin Y1。经过尝试,最后在浓盐酸的作用下一锅内同时发生脱除酯基、甲基反应就得到目标化合物4-aza-eudistomin Y1。该化合物全合成的完成为探索其药理活性打下了基础。