一个遗传性蛋白C缺陷症家系的表型及基因突变分析题录

作者：马秀青; 厉娜; 章锐锋^*

来源：中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(12).

• 蛋白C缺陷
• 肺血栓栓塞
• 静脉血栓栓塞
• 突变
• 全外显子测序

目的对一个遗传性蛋白C缺陷症家系进行表型和基因突变分析, 探讨其发病的分子机制。方法先证者为21岁男性, 因"左下肢肿胀3个月余、咯血伴胸闷1周余"入院。临床诊断:肺栓塞, 左下肢深静脉血栓形成。对患者及其家族成员进行血浆蛋白C活性、蛋白S活性、抗凝血酶Ⅲ活性检测;采用全外显子测序分析患者的 199 个血栓易感相关基因, 发现突变后通过Sanger测序验证家族成员是否携带和患者相同位点的基因突变;再用ClustalX-2.1-win软件分析氨基酸突变位点的保守性;借助于PROVEAN和PolyPhen-2 在线生物信息学软件分析突变对蛋白质功能的危害程度;最后采用PyMOL 2.3软件进行蛋白质模型分析。结果患者及4位家族成员蛋白C基因第9号外显子均携带同一个杂合错义突变c.1019C>T(p.Thr340Met), 却表现为不同程度的蛋白C缺陷;经过ClustalX-2.1-win软件分析后发现, 氨基酸Thr340在7种同源物种中不是高度保守;PROVEAN和PolyPhen-2在线生物信息学软件分析后均提示p.Thr340Met为有害突变;蛋白质模型分析提示:Thr340突变为Met340时, 导致Thr340与Gln226之间的氢键断裂, 改变了氨基酸的空间构型, 这可能是蛋白C活性下降的主要原因。结论蛋白C基因第9号外显子杂合错义突变c.1019C>T(p.Thr340Met)是导致该家族蛋白C缺陷症的主要原因。蛋白C基因同一位点突变的携带者可能表现为不同程度的蛋白C缺陷症。对于无诱因的静脉血栓栓塞年轻患者, 即使没有相关的家族史, 也可考虑行全外显子测序以明确病因。

• 出版日期2021
• 单位浙江大学医学院附属邵逸夫医院; 绍兴市人民医院; 浙江大学; 东南大学附属中大医院